Холера в XIX веке считалась самой смертоносной болезнью. Как правило, от нее умирала половина заболевших. Несмотря на то, что болезнь знали еще древние общества (подробное описание составил Гиппократ), в Россию впервые она проникает в начале 20-х годов XIX века. Ее природным очагом считалась Индия. Ученые предполагают, что так далеко на север холерный вибрион проник вследствие аномального природного катаклизма, обусловленного резким похолоданием 1816 года. Это время в Европе и Америке назвали «годом без лета». Извержение вулкана Томбора в Индонезии вызвало в Западном полушарии июльское выпадение снега. Произошла мутация холерного возбудителя, что позволило распространиться заболеванию далеко за пределы своего природного очага - Бенгалии. Первые пациенты в России появились еще в 1823 году в Астрахани, но тогда холера привела лишь к единичным жертвам. Однако вторая волна эпидемии, разразившаяся в 1930-1931 годах, была намного масштабнее. Её вспышку связывали с возвращением русских войск с турецкого и персидского театров военных действий. 

Возглавить борьбу с начавшейся эпидемией было поручено министру внутренних дел А. А. Закревскому. Поскольку никто из чиновников и медиков не понимал механизма распространения заболевания, власти решили, что новая болезнь является разновидностью чумы, с которой в России боролись методами «Карантинного устава» от 1800 года. Так, войскам, стоявшим в оцеплении, было дозволено открывать огонь по нарушителям. Вся страна была покрыта карантинными заставами, что полностью парализовало экономическую жизнь страны. Тем не менее холера распространялась с прежней скоростью. Министр был вынужден подать в отставку. Начались холерные бунты, усмирять которые нередко приходилось лично императору Николаю I. Один из подобных эпизодов воспет в стихотворении А.С. Пушкина. Любопытно, что в период эпидемии в Москве издавалась «Ведомость о состоянии города Москвы», которую в народе называли «Холерной газетой». Она публиковалась властями с целью пресечения слухов и паники. В ней печатались подробные данные о количестве заболевших и умерших москвичей. Впрочем, как отмечают современники, реальные цифры жертв, как правило, занижались. 

В Оренбургской губернии первые случаи холеры были задокументированы 26 августа 1829 года. Медики обоснованно полагали, что появление новой болезни в крае вызвано караванной торговлей, которая связывала юго-восток России с Бухарой, Хивой, Ташкентом и Индией. Несмотря на жесткие правила эпидемического контроля всех прибывших с Востока торговцев, избежать эпидемии не удалось. Дело в том, что обычно караваны шли в Оренбург несколько месяцев. Караван-баши, услышав о подозрительном отношении российских пограничных властей к любым проявлениям болезни, всячески скрывали факты недомогания и даже смерти среди своих подчиненных. Слухи о страшном моровом поветрии в Азии появились в Оренбурге еще в 1828 году. Пограничным начальникам было приказано ставить караваны в обсервационные карантины на срок от 7 до 14 дней. Все азиатские товары (в основном ткани) подлежали окуриванию специальными средствами. Тем не менее усилия оказались тщетными, потому что, по мере движения караванов к Оренбургу, часть товаров скупалась казахами задолго до пересечения российских границ. Имея возможность быстро добраться до города верхом, кочевники привозили бухарские и хивинские товары на продажу раньше, чем приходили караваны в Оренбург. Здесь первым заболевшим оказался рядовой оренбургского линейного батальона Андрей Иванов. Власти сразу же ввели карантин, отрезав город от окружающих селений. К чести оренбургской администрации удалось избежать голода, поскольку были предварительно предприняты меры по оптовым закупкам продовольствия у сельского населения. Специальные старосты от купцов следили за тем, чтобы цены на рынке не превышали среднегодового уровня. В госпиталях больных лечили за счет города. Генерал-губернатор Эссен собрал комитет, в который вошли высшие офицеры и врачи. Интересно, что медики довольно быстро классифицировали заболевание и предложили основные методы лечения. Вопреки действиям властей, озабоченных устройством карантинов, врачи заявили, что «холера - болезнь незаразительная и не прилипчивая от сообщения или прикосновения». Тем не менее этиология болезни, описанная оренбургскими врачами, у современных медиков вызвала бы улыбку. Так, в резолюции комитета под председательством Эссена было указано: «…холера возникает от остановленного испарения тела, произведенного дождливой и холодной погодой, внезапно наступившей после жаркой и сухой, а также от неумеренного употребления овощей, как то огурцов, дынь, арбузов и яблоков». Предложенное лечение вряд ли могло хотя бы облегчить состояние больного. В частности, предписывалось обильное кровопускание - до 2 фунтов, т.е. почти 1 литр крови. Также полезными считались пиявки. Для употребления внутрь врачи советовали принимать каломель (хлорид ртути), являющуюся сильнейшим токсином. Закрепить успех лечения были призваны теплые ванны и настойка опия. Вероятно, именно от такого лечения в конце сентября умер заместитель генерал-губернатора герой войны 1812 года генерал Г.П. Веселитский.

Интересно, что власти не запретили ярмарочную торговлю в губернии. Однако по своей организации она больше напоминала комнату свиданий в тюрьме. Сельчан, приходящих на ярмарку в город, отделяли от городских жителей двойным деревянным барьером шириной 8 футов (2,4 метра). Покупатель и продавец должны были договориться о цене и количестве товара, после чего первый клал деньги в специальный чан с уксусом, а второй свой товар помещал на специальное место. Для дезинфекции часто употребляли окуривание людей и вещей специальными смесями. Распространенным было ношение с собой кусочка камфары в специальном мешочке, который вешался на шею и носился на уровне груди. 

Все, кто желал войти или выйти из города, должен был просидеть 42 дня в специальном обсервационном здании. Территория была оцеплена конными патрулями из казаков и тептерей. В Уфе карантинные заставы были установлены на перевозах Ахлебининском и Кабаковском.

Состояние медицины в Оренбургской губернии в 30-е годы XIX века нельзя назвать благополучным. На всю губернию, а это территория, равная площади современной Франции, полагалось по штату 15 врачей, однако налицо было только 9. Причем четверо заболели в первый же месяц эпидемии, а бирский уездный врач Бобров и лекарь Утробин умерли от холеры в 1830 году. В губернии насчитывалось 204 лекарских ученика. Именно на них пала основная тяжесть работы с холерными больными. 

Причина плачевного состояния здравоохранения заключалась в традиционном для России факте недофинансирования со стороны государства социальной сферы. Очень часто правительство призывало благотворителей пожертвовать средства на устройство больниц, но благотворителей не находилось. Вот как характеризует состояние одной из больниц сенатский ревизор: «В Уфе в больнице воздух тяжелый для дыхания, белье толстое и нечистое, халаты кровью замаранные, порции при ревизии не представлены. Солома в тюфяках, как объяснил лекарь Сергачев, переменяется два раза в год». По итогам 1829 года в Оренбургской губернии заболело 3500 человек, из них умерла почти половина. 

В марте 1830 года началась вторая волна эпидемии, причем, по словам медиков, она сопровождалась массовыми нервными заболеваниями. Некоторые уездные начальники губернии осознали, что народное бедствие может быть хорошим источником дохода. Эссен публично объявил, что многие начальствующие лица пользовались своим правом вводить или отменять по селениям карантинное положение. Если кто не удовлетворял их алчности, они поступали несправедливо, вводили карантины там, где вводить их не следовало. На этой стезе наиболее «отличился» стерлитамакский исправник. 

Беспорядки в управлении губернией в условиях эпидемии были замечены на высочайшем уровне. В Оренбург командировали флигель-адъютанта Николая I Игнатьева. Он доложил императору о совершенной неспособности Эссена управлять губернией, которого барон М.А. Корф в своих записках характеризует как человека «без знания, без энергии, почти без смысла, упрямого лишь по внушениям». Эссен оказался в руках правителя канцелярии Оводова, человека не без ума и не без образования, но холодного мошенника, у которого все было на откупе и которого дурная слава гремела по всему Петербургу. В итоге Эссен был снят с должности. Его сменил П.П. Сухтелен. 

В Уфе эпидемия началась в апреле 1831 года. Очагом заболевания стала городская больница, где 6 числа умерли рядовой Игашев и унтер-офицер Онуфриев. Врачи пытались объяснить заболевание Игашева тем, что накануне ему передали одежду его земляки из селения Аскино Бирского уезда. Однако на родине рядового холеры не было. Заболел он, стоя на карауле, в уфимской гауптвахте. Вечером он почувствовал приступы рвоты, а утром умер. В течение 3 дней в больнице заболели более 20 человек. Часть города, там, где находилась больница (за оврагом и рекой Сутолкой), была оцеплена войсками и отделена от остальной части Уфы. К 12 апреля больные стали появляться и среди горожан. В итоге город был закрыт на карантин. Все речные суда, следовавшие по Белой, должны были причаливать у села Чесноковки, а те, кто плыл по реке Уфе, - у села Богородского. 

14 апреля был собран комитет, на заседании которого врачи доказали, что холера не носит эпидемического характера, поэтому карантин было решено снять. Больных перевели из городской больницы в особое здание, принадлежавшее наследникам Воеводского. 

С 29 апреля по 7 мая 1831 года не зафиксировали ни одного нового случая заболевания. Этот факт породил слух о том, что никакой холеры в Уфе не было. Ее якобы выдумали врачи для того, чтобы доложить начальству, что именно благодаря их усилиям эпидемия в городе прекращена. Более того, они сами и вызвали холеру, давая больным какие-то подозрительные порошки. Причем источником слухов были не малограмотные уфимские обыватели, а начальник гарнизона полковник Каспаров, который открыто сообщал о своих подозрениях каждому встречному. Оренбургский гражданский губернатор Дебу даже был вынужден начать следствие в отношении врача Богословского. Однако разобравшись, приказал прекратить судебное следствие. К слову сказать, Иосиф Львович Дебу лично, в сопровождении медицинского чиновника, посетил многие зараженные места и своими распоряжениями способствовал устранению почти неизбежных при карантинном оцеплении столкновений между населением и медико-полицейским персоналом. Жители Уфы, в благодарность за особую деятельность Дебу, поднесли ему благодарственный адрес. 

С 7 мая эпидемия вновь возобновилась. Так, умер прибывший из Оренбурга с труппой комедиантов из Симбирской губернии дворовой Константин Иванов. С 11 июня по 5 июля заболел 191 человек. Войска по случаю эпидемии были выведены из города. В этот период в день умирали до 10 человек. 20 июня администрация решила закрыть все присутственные места, учебные заведения, базары и приостановить набор в армию рекрутов. Холера закончилась только в конце сентября 1831 года. Всего же, по сведениям краеведа В.А. Ребелинского, эпидемия привела к смерти 369 человек мужского пола и 392 женщин, чем значительно уменьшила народонаселение, в то время незначительное. Тем не менее гражданский губернатор Дебу дает иные цифры. По его утверждению, в Уфе умерли только 238 человек обоего пола, т.е. в 3 раза меньше. 

По словам краеведа М. Сомова, в местах большого скопления народа - в церквях, в казённых заведениях ставились банки с купоросным маслом, которое приказывали зажигать, чтобы уничтожить вредные миазмы в воздухе; но это не приносило пользы. Старожилы рассказывают, что в город нельзя было попасть иначе, как высидевши в карантине назначенное время; даже многие улицы были заграждены,  дома оцеплены. Народ был в унынии и страхе, и церкви постоянно полны были молящимися и постящимися, будто наступил Великий пост. Жители сидели по домам, сосед боялся соседа, родные и старые знакомые боялись посещать друг друга, опасаясь заразы; везде во дворах поджигали навоз, в карантине окуривали вновь приезжающих и приходящих в город, а также поступающие письма, а холера между тем каждый день поражала десятки. Болезнь была тогда ещё тем ужаснее, что не была постигнута наукой; духовные боялись ходить к больным, отказывались отпевать в церквях умерших и даже хоронить на общих кладбищах. Страх ужасной смерти самых даже нерелигиозных людей сделал религиозными. Все спешили говеть, исповедаться и приобщиться. 

Для погребения умерших вырывали общие могилы, где и хоронили всех без различия и большей частью без гробов, поскольку их не успевали делать. 

16 августа 1831 года в Уфе официально объявили о завершении эпидемии. Однако уже через месяц в городе вновь появились больные и умершие. Окончательно с болезнью было покончено только к концу сентября 1831 года.